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METRIC III期临床研究结果报道
时间:2013-07-11
强效的选择性MEK抑制剂Trametinib与化疗治疗BRAFV600E/K突变的晚期或转移性黑色素瘤的疗效比较(PFS和OS):METRIC III期临床研究结果报道


2012 ASCO年会摘要号:LBA8509

背景:氮烯咪胺和紫杉醇治疗转移性黑色素瘤的疗效有限。自2011年vemurafenib(维罗非尼)和ipilimumab(伊匹单抗)被批准上市以来,转移性黑色素瘤的治疗前景发生了巨大的转变,但第二肿瘤的发生和其他治疗毒性也引起了关注。Trametinib是一种可逆的、高选择性的MEK1/2活化和激酶的变构抑制剂,在一项Ⅱ期临床试验(NCT01037127)中,Trametinib治疗BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存(PFS)达5.3个月。我们的这项Ⅲ期临床试验(NCT01245062)的入组患者为BRAFV600E/K突变的晚期或转移性黑色素瘤。

方法:患者按2:1的比例随机分入Trametinib组(2mg qd)或化疗组(氮烯咪胺或紫杉醇)。按基线LDH水平和既往化疗对患者进行分层。化疗组患者在治疗过程中如果确认疾病进展(PD)可交叉转入Trametinib治疗。主要研究终点是BRAFV600E突变阳性的转移性黑色素瘤且既往无脑转移患者的无进展生存(PFS),次要研究终点是主要研究终点人群和意向性治疗人群的总生存(OS)、总有效率(ORR)和安全性。采用分层log-rank 检验比较PFS和OS。研究设计的检验效能≥99%,单侧α界值= 0.025,预期检测Trametinib治疗的疾病进展或死亡风险比化疗降低57%。

结果:自2010年12月至2011年7月,共入组322例(Trametinib组214例,化疗组108例)患者,其中273例患者BRAFV600E突变阳性且既往无脑转移。主要研究终点人群中,研究者评估的Trametinib组的中位PFS优于化疗组(4.8 vs. 1.4月),风险比HR为0.44 (95% CI:0.31-0.64; P<0.0001)。意向性治疗人群中,Trametinib组的PFS仍优于化疗组,这与独立数据审查结果一致。Trametinib组确认的总有效率(ORR)为24%,化疗组为7%。主要研究终点人群中,Trametinib组的中期总生存(OS)优于化疗组,HR为0.53 (95% CI:0.30–0.94; P=0.0181);意向性治疗人群中,虽有51例化疗组患者在疾病进展后转入Trametinib治疗,但Trametinib组OS仍优于化疗组。Trametinib组最常见的不良事件为皮疹、腹泻、水肿、高血压和乏力,同时也观察到已知的MEK抑制效应,例如脉络膜视网膜病变病变(<1%)和射血分数降低(7%)。Trametinib组的3度不良事件为高血压(12%) 和皮疹 (7%)。
 
结论:作为第一种MEK抑制剂,Trametinib治疗BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤的PFS和OS显著优于化疗。
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