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患者之友

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第二篇 结直肠癌篇
时间:2013-07-11
1.开发40mg规格的奥沙利铂注射液(艾克博康)于临床有何意义?
       答:艾克博康是为充分满足临床需要而开发的奥沙利铂注射液,其剂型与既往已上市奥沙利铂(均为粉针剂)不同,规格独特(40mg)。本品经严格的外观、鉴别、PH值、无菌、热原和含量测定等质量研究证实其质量可靠、稳定性好,其生产工艺相对简洁、易于质量控制且技术成熟。
与市售同类产品比较而言,本品(水针、40mg)临床应用具以下几个特点:
(1) 避免药物误配
       奥沙利铂与生理盐水有配伍禁忌,由于艾克博康勿需稀释故有效避免了临床误配的可能,从而避免了由于误配而导致的严重不良后果和经济损失;
(2) 简化配药过程、配置更安全
       艾克博康减少了配制环节,简化了配药过程,更方便临床使用。同时配制过程不会有粉末外泄悬浮,对医护人员无危害、更安全。
(3) 降低医源性污染
        由于减少了配置环节,因而减少了损耗,减少医源性污染的可能从而更好地保护患者。
(4) 方便个体化给药
       临床化疗时,奥沙利铂的给药剂量因患者体表面积不同而不尽一致,奥沙利铂一般剂量为100-130mg/m2,按中国人成人体表面积为1.6m2计算,故患者化疗一般剂量为160-200mg。市售的其它奥沙利铂只有50mg或100mg,对部分体表面积较小的患者进行化疗时常较难选择,因为规格较大配制时常面临剂量过大的问题,而为了避免剂量过大又常需弃置部分药物从而造成医疗资源的浪费,同时加重了患者的负担。艾克博康40mg规格的小水针能更好地满足临床需要,方便个体化给药,避免医疗资源的浪费,减轻患者的负担。
基于以上几点深圳海王药业研制开发了艾克博康以期能更好地满足医护人员和患者的需求。


2.艾克博康作为水针剂其稳定性如何? 
       答:艾克博康具有良好的稳定性,这是由其分子结构决定的。
(1) 艾克博康分子结构中含亲水的氨基,属水易溶化合物,故其可配制成水溶液;
(2) 其中克博康分子结构中含两个鳌合环,而鳌合物相对非鳌合物其水溶液稳定,且鳌合环越多其稳定性越好,所以其水溶液相当稳定;
(3) 水合反应不影响抗癌活性。研究表明艾克博康载体部分的环己二胺稳定,在水溶液中不会发生解离,发生水合解离的是离去基团部分的草酸根,而环己二胺保留。25℃时,室温下其分解1%~2%所需时间超过21小时,因此,临床静脉应用时,在输液时间内(以500毫升、2~4小时计),奥沙利铂的水合反应不影响其稳定性,也就为奥沙利铂开发成溶液型注射剂提供了理论依据;
(4) 艾克博康比旋光度的测定结果范围为从+74.5°到+78.0°可以看出其水溶液比旋光度的稳定性,即溶液的旋光纯(没有异构化);
(5) 从稳定性试验来看,即使是在40℃、75%的相对湿度及50℃贮存超过3个月等人为加速产生降解的条件下,以高效液相色谱(HPLC)检测,回收杂质的百分数也比需要量低,且PH值保持稳定,所有的溶液保持澄清、无色和没有肉眼可见的固体颗粒,同时还证明溶液保持旋光纯(无异构化),测定的艾克博康旋光度完全符合要求,充分说明艾克博康的稳定性是符合药学规定的。


3.艾克博康的适应症是什么?
       答:目前其主要适应症是与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合使用一线治疗转移性结直肠癌,而其在食道癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌及其它如胆囊癌等众多领域的临床应用研究也有较多报道并证实其具一定疗效,且在部分领域如胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌及非小细胞肺癌等疾病的治疗方面疗效确切、取得了诸多可喜的成果。可以期许,随着基础、临床研究的迅速向前发展,随着人们认识的不断深入,其适应症在不久的将来一定会获进一步拓展。


4.艾克博康在临床应用中有哪些注意事项?
       答:(1)本品应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用,特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时,应严密监测其神经学安全性;
 (2)本品存在消化道毒性,如恶心、呕吐,应给予预防性或治疗性的止吐用药;
 (3)当出现血液毒性(白细胞<2000/mm3或血小板<50000/mm3=时,应推迟下一周期用药,直到恢复;
 (4)在每次治疗之前应进行血液学记数和分类,亦应进行神经学检查,之后应定期进行;
 (5)患者在两个疗程之间持续存在疼痛性感觉异常或和功能障碍时,本品用量应减少25%,调整剂量后若症状仍存在 或加重,应停药;
 (6)不得用含铝针头或注射用具配制和输用本品药液;
 (7)因使用本品时低温可致喉痉挛,故不得用冰冷食物或用冰水漱口;
 (8)因与氯化钠和碱性液(特别是5-FU)之间存在配伍禁忌,本品不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药;
 (9)本品尚无解毒剂可供使用,当用药过量时,不良反应将加剧,应进行血液学监测,并针对其毒性反应对症治疗;
 (10)对胎儿可能有毒性,通过乳汁排泄的研究尚未进行,故禁用于孕期和哺乳期;
 (11)目前尚无充足的儿童用药安全性资料,故儿童慎用;
 (12)对铂类衍生物有过敏者禁用。


5.如何认识艾克博康神经毒性?
       答:神经毒性是奥沙利铂最常发生的剂量限制性毒性,研究表明有急性感觉神经症状的患者很少或没有轴突变性,也就提示奥沙利铂对感觉神经元和/或运动神经元或肌肉细胞有特殊的作用,而这一作用在其它铂类药物中未观察到。
       奥沙利铂可引起两类不同的症状:一类是短暂的急性综合征,出现于最初几次用药期间或用药后短时间内;另一类是逐渐发展的剂量限制性累积性感觉神经障碍。
       约85%~95%的患者在使用奥沙利铂后可发生急性短暂的神经毒性,一般症状轻微,包括肢体远端和/或口周感觉异常或麻木,通常几小时或几天内可自行缓解,约1%~2%的患者可发生短暂的咽喉感觉麻木,出现呼吸或吞咽困难的感觉,这些急性症状可伴有肌肉痉挛,表现为手或脚僵硬,有时影响腿部或引起颌部收缩。
累积性感觉神经障碍的机制未知,其毒性机制可能是通过诱导脊神经节细胞重新进入细胞周期,使已分化的感觉神经元凋亡。它包括最初的肢体感觉麻木和感觉异常,在治疗周期间持续存在,且随着累积剂量的增加其强度增强,随后可发生感觉障碍、感觉协调不能或精细的感觉运动协调缺陷。一般累积剂量达到780~850mg/m2(相当于130mg/m2治疗6个周期时)后约10%~15%的患者逐步发展为累积性感觉神经障碍,但治疗停止后易于恢复,有研究评估了Ⅲ度神经毒性的可逆性,证实75%的患者在治疗终止后3~5个月内可恢复至Ⅰ度以下。


 6. 如何预防和处理艾克博康神经毒性?
      答:研究表明奥沙利铂急性神经毒性的出现与冷刺激、用药剂量、输液的速度及机体自身有无周围神经病变等有关,为有效预防和处理艾克博康神经毒性:
(1) 避免与具有神经毒性的药物联用,与具有潜在性神经毒性的药物联用时,严密监测其神经学安全性;
(2) 每次治疗前进行神经学检测,之后定期进行;
(3) 避免冷刺激,如不得进食冰冷食物或用冰水漱口;
(4) 必要时将输液持续时间延长,如患者在两个疗程之间持续存在疼痛性感觉异常或功能障碍时,本品用量应减少25%,调整剂量后若症状仍存在或加重应停药,直至观察到症状改善,而重新开始治疗时应从小剂量开始,同时注意若神经系统检查出现异常时应停止治疗一周期,而后从小剂量重新应用。
(5) 药物治疗
    a) 钠通道阻滞剂如卡马西平,减少神经细胞的能量消耗,因为在神经系统异常时伴有氧/葡萄糖供应缺陷或线粒体功能障碍(开始剂量为100mg/天至200mg/天,以后每周监测调节血药浓度维持在4mg/l的水平);
    b) 抗癫痫药加巴喷丁(患者出现神经症状时开始使用,100mg/次,一日2次,若用药3天内症状未消失,每天剂量可增加100mg)
    c) 补充钙剂和镁剂(化疗以前及化疗以后预防性静脉使用葡萄糖酸钙1g和硫酸镁1g)等应用于奥沙利铂神经毒性的防治均已有研究和报道,并表明患者神经症状有不同程度的改善,从中受益。
目前只有少数患者经受过累积性神经毒性,且其治疗后较易于恢复也即具可逆性,所以对急性毒性的控制可增加奥沙利铂的耐受性。当然,这些处理奥沙利铂神经毒性的方法还应进一步研究以明确。
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